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Rassemble les rapports sur les actions passées

Les thérapies cellulaires et la rétine

Ce n’est que depuis une vingtaine d’années que l’on a démontré avec certitude l’existence, chez l’Homme, de certaines zones du Système Nerveux Central (SNC) capables de renouveler en permanence leurs neurones. Ces observations ont été le point de départ de multiples travaux dont l’objectif principal était de comprendre les mécanismes de cette neurogenèse afin d’en tirer profit pour remplacer les neurones dégénérés et/ou pathologiques. Ces études ont été menées sur l’ensemble du SNC qui inclue la rétine. En effet, la rétine localisée au fond de l’œil, partage la même origine embryonnaire que le cerveau. Comme lui, elle contient des neurones et des cellules gliales (Fig.1).

 

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Figure 1 : A- Schéma d’une coupe d’œilhumain (d’après webvision.med.utah.edu )sur lequel est représenté l’emplacement de ses principales composantes : procès ciliaires, iris, cristallin, pupille, humeur aqueuse, cornée, humeur vitrée, sclère (blanc de l’œil), choroïde et rétine.
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En B, représentation schématique d’une coupe de rétine repérée par le rectangle blanc sur le schéma A (Image modifiée de Helga Kolb, 2003). La stimulation visuelle va entrer dans la rétine jusqu’à l’épithélium pigmentaire, elle sera transformée en message électrique (phototransduction) dans les photorécepteurs (cônes et bâtonnets). Ce message électrique, modulé par l’action des cellules horizontales (H) et des cellules amacrines(Am), sera transporté à travers les cellules bipolaires vers les cellules ganglionnaires. Ce sont les prolongements de ces cellules qui formeront le nerf optique et qui enverront le message électrique vers les centres visuels du cerveau.

En B, représentation schématique d’une coupe de rétine repérée par le rectangle blanc sur le schéma A (Image modifiée de Helga Kolb, 2003). La stimulation visuelle va entrer dans la rétine jusqu’à l’épithélium pigmentaire, elle sera transformée en message électrique (phototransduction) dans les photorécepteurs (cônes et bâtonnets). Ce message électrique, modulé par l’action des cellules horizontales (H) et des cellules amacrines(Am), sera transporté à travers les cellules bipolaires vers les cellules ganglionnaires. Ce sont les prolongements de ces cellules qui formeront le nerf optique et qui enverront le message électrique vers les centres visuels du cerveau.
À l’inverse de ce que l’on a montré chez certains Vertébrés non mammaliens, la preuve d’une régénérescence continue des neurones rétiniens n’a jamais été apportée chez l’Homme. Cependant, il n’est pas rare d’observer des cellules réactives lors de pathologies neurodégénératives. Ces cellules contiennent de la Nestine, une protéine que l’on trouve généralement dans les cellules en mitose. Notre laboratoire s’efforce actuellement de préciser la nature exacte ainsi que les modalités fonctionnelles de ces cellules afin de déterminer un possible potentiel endogène de réparation dans la rétine adulte (Valamalesh et al., 2013).
Un certain nombre d’arguments suggèrent que ce sont les cellules gliales de Muller qui se dédifférencieraient pour former des cellules souches endogènes à l’origine de nouveaux neurones. Toutefois, aucune preuve formelle de la fonctionnalité de ces nouvelles cellules n’a pu être apportée. Il est fort probable que l’environnement adulte dans lequel se trouvent ces nouvelles cellules souches n’est pas adapté à leur croissance. Le travail que nous avons entrepris porte donc sur l’étude des différents facteurs environnementaux susceptibles d’intervenir dans la maturation fonctionnelle des cellules souches endogènes.
Les travaux expérimentaux visant au développement des thérapies cellulaires sont de plus en plus nombreux. Ils font principalement appel :
• à l’utilisation de cellules souches provenant de donneurs
• à l’utilisation de cellules transformées – les cellules pluripotentes induites
• à des stimulations électriques favorisant la neurogenese.
I. Les cellules souches :
a) Qu’est-ce qu’une cellule souche ?
Une cellule souche est une cellule non différenciée, qui, après différenciation, peut être à l’origine de cellules spécialisées. Elles sont présentes chez l’embryon et dans certains organes ou tissus adultes. On distingue :
– les cellules souches totipotentes  qui sont à l’origine de tous les types cellulaires et donc d’un organisme entier.
– les cellules souches pluripotentes qui sont être à l’origine de différents types cellulaires conduisant à la formation de tous les tissus d’un organisme. Toutefois, elles ne peuvent pas produire un organisme entier.
– les cellules souches multipotentes qui sont à l’origine d’un nombre restreint de cellules différenciées.
– les cellules souches unipotentes qui ne peuvent donner qu’une seule sorte de cellule (elles peuvent cependant, comme toute cellule souche, s’auto-renouveler)
En thérapie cellulaire, il est possible d’utiliser des cellules souches provenant soit d’un embryon, soit d’un organisme adulte. Chez l’Humain, les cellules souches embryonnaires sont des cellules pluripotentes prélevées chez un embryon quelques jours après la fécondation. Les cellules souches adultes proviennent de tissus capables de se renouveler comme la moelle osseuse (à l’origine des cellules sanguines), l’épiderme ou encore le tissu adipeux. Ce sont des cellules multipotentes que l’on trouve en quantité limitée et qui ne produisent que certains types de cellules en fonction de leur tissu d’origine
a) Avantages/Inconvénients :
Pour les cellules souches embryonnaires,
• Elles sont douées d’une grande plasticité qui permet d’obtenir le type de cellule dont on a besoin
• Elles sont virtuellement « immortelles » en culture
Mais
• Il peut y avoir des rejets lorsqu’elles sont insérées dans un organisme
• On note également un risque important de fabrication de tumeurs car chez l’embryon les mécanismes de contrôle quant à leur différenciation ne sont pas les mêmes que dans un organisme adulte
• L’utilisation de cellules souches embryonnaires est très réglementée en France car elle requiert la destruction d’embryons humains, ce qui pose un problème éthique
Pour les cellules souches adultes,
• Ils semblent que leur plasticité soit beaucoup plus grande que ce que l’on pensait auparavant. Ainsi une cellule souche de moelle osseuse adulte peut contribuer non seulement à la formation de moelle et de sang mais aussi à la formation de cellules de foie, de poumon, de tube digestif, de peau, de cœur et de muscle.
• Elles peuvent provenir d’un même individu, donc il n’y a pas de rejet
• Elles ne seraient pas tumorigènes
Mais
• Leur durée de vie est plus limitée (nombre de générations cellulaires plus restreint).
• Leur quantité est limitée.
• Elles sont moins flexibles que les cellules souches embryonnaires donc plus difficiles à reprogrammer pour former d’autres tissus.

a) Utilisation des cellules souches en opthalmologie, quelques exemples :
La cornée : Le clignement des yeux et l’exposition au milieu extérieur peut provoquer des lésions chroniques de certaines cellules ainsi que l’opacité de la cornée. En général, les cellules endommagées sont remplacées par de nouvelles cellules formées à partir de cellules souches localisées à la périphérie de la cornée, les cellules limbiques. Si ces cellules ne sont plus disponibles à la suite d’une blessure ou d’une maladie, les lésions ne sont plus réparables et cela se traduit par une perte de vision significative. Il est désormais possible de greffer des petits morceaux du limbe de l’autre œil et de rétablir la transparence de la cornée.
La rétine : L’équipe de Schwartz et al., (2012) vient de tester la possibilité de transplanter des cellules souches embryonnaires dérivées de l’épithélium pigmentaire dans la rétine de patients ayant développé certaines maculopathies (la maladie de Stargardt et la dégénérescence maculaire liée à l’âge dans sa forme sèche). Ces chercheurs ont montré que 4 mois après la transplantation, il n’y avait aucun signe de prolifération cellulaire ou de rejet. Ce temps est cependant trop court pour que l’on puisse parler de réussite totale.
Une récente étude (Nakano et al., 2012) démontre qu’il est désormais possible, à partir de cellules souches embryonnaires humaines mises dans un milieu de culture, de fabriquer une cupule optique contenant des photorécepteurs – la cupule optique est la structure émanant du cerveau à l’origine de la rétine. Cette découverte est porteuse de nombreux espoirs quant à la réparation rétinienne.
I. Les cellules transformées – Les cellules pluripotentes induites (IPSc) :
a) Qu’est-ce qu’une cellule pluripotente induite ?
Il s’agit d’une cellule qui va être génétiquement reprogrammée pour revenir à un état embryonnaire précoce (Fig.2)

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Figure 2 : Schéma représentant les principales étapes de la reprogrammation cellulaire

En 2012, le prix Nobel de Médecine a été attribué à deux chercheurs: le britannique John B. Gurdon et le japonais Shinya Yamanaka. Ils ont découvert que des cellules matures pouvaient être reprogrammées génétiquement pour devenir pluripotentes. Ces cellules sont appelées IPSc (pour « induced pluripotent stem cells » = cellules pluripotentes induites).
La reprogrammation de cellules différenciées en cellules IPS consiste donc à introduire dans une cellule mature, certains gènes (comme Oct3/4, Sox2, c-Myc, et Klf) afin de réactiver les signaux d’immaturité et de prolifération caractéristiques d’une cellule pluripotente. L’intégration des gènes a d’abord été réalisée grâce à des vecteurs viraux qui s’intégraient dans le génome de la cellule hôte mais ces vecteurs pouvaient entrainer un risque de mutation. On utilise donc désormais des vecteurs non intégratifs comme des plasmides qui, en plus, finissent par se désintégrer.
Depuis 2007, des centaines de lignées d’IPSc ont été obtenues à partir de presque tous les types de cellules adultes capables de se multiplier. Les fibroblastes cutanés sont les cellules les plus utilisées car elles sont faciles d’accès mais des essais concluants ont eu lieu avec bien d’autres types de cellules comme par exemple : les kératinocytes (autres cellules de la peau), les adipocytes (cellules spécialisées dans le stockage de la graisse), ou les cellules hématopoïétiques (cellules du sang).
a) Avantages/Inconvénients
– Comme les cellules souches, les IPSc prolifèrent et peuvent se différencier dans tous les types cellulaires d’un organisme.
– Elles peuvent être prélevées par simple biopsie chez l’adulte, donc il n’y a aucun problème éthique.
– Les cellules peuvent être prélevées chez un individu et greffées après reprogrammation chez le même individu, donc pas de phénomène de rejet.
– Elles peuvent être utilisées sans risque pour tester de nouveaux médicaments
Mais
• Il n’est pas impossible que la reprogrammation induise quelques mutations et/ou modifications génétiques pour altérer le fonctionnement des cellules.
• Une prolifération anarchique des cellules reprogrammées (risque tumoral) après leur greffe n’est pas à exclure
a) Utilisation des IPSc en ophtalmologie, quelques exemples
Des expérimentations concluantes ont été menées préalablement chez des animaux. Ainsi, de nouveaux photorécepteurs fabriqués à partir de cellules prélevées sur la queue d’une souris atteinte d’une maladie rétinienne génétique, ont pu être réimplantés dans la rétine de ces animaux. De ce fait, le fonctionnement rétinien a pu être partiellement restauré (Tucker et al., 2011)
Des essais cliniques sont actuellement initiés chez l’Homme, Ainsi, S. Yamanaka a annoncé pour 2013/2014 le lancement d’un premier essai clinique utilisant des cellules IPS pour régénérer la rétine et l’épithélium pigmentaire de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).
I. Les stimulations électriques favorisant la neurogenèse
a) Pourquoi des stimulations électriques ?
Le SNC fonctionne avec l’électricité qui est générée par les neurones. Ainsi, dans la rétine, ce sont les photorécepteurs qui vont transformer les informations visuelles et lumineuses qu’ils reçoivent en messages électriques qui, seuls pourront être compris et interprétés par le cerveau. De nombreux travaux expérimentaux démontrent que si la perte de l’activité électrique conduit à la mort des neurones, le maintien de cette activité voire leur stimulation accrue augmente leur survie. Ces effets bénéfiques ont été observés dans certaines parties du SNC comme par exemple, la cochlée (Leake et al., 1999) et la moelle épinière (Becker et al., 2010)
Des expérimentations ont été menées sur l’œil et il existe différents types de stimulations, comme par exemple :
-une stimulation transcornéale : l’électrode de stimulation est placée sur une lentille placée sur la cornée
-une stimulation sous-rétinienne : l’électrode de stimulation est placée à l’intérieur de l’œil près de la couche des photorécepteurs ou au niveau des cellules ganglionnaires
a) Avantages/Inconvénients :
– Cette technique permet de ralentir la dégénérescence des cellules rétiniennes
Mais
– Les différents neurones rétiniens ont des seuils électro physiologiques différents. Il est donc nécessaire de calibrer parfaitement l’intensité de la stimulation
– La pose des électrodes peut être la cause d’inflammation ou de gliose réactive au niveau de la rétine limitant la stimulation neurale voire provoquant dans certains cas, provoquant une mort cellulaire secondaire
a) Utilisation des stimulations électriques en ophtalmologie, quelques exemples :
Les essais cliniques sont en cours sont en cours et il n’existe encore que peu de données.
En revanche, des nombreuses expérimentations ont été réalisées chez des animaux. Ainsi, la stimulation électrique des cellules ganglionnaires de rats mises en culture de murins augmente la survie de ces cellules et participe à la croissance de leurs prolongements (Goldberg et al., 2002). Chez des rats de souche « Royal College Surgeon » (RCS), modèles animaux d’une pathologie dégénérative humaine, la rétinite pigmentaire, des stimulations électriques sous rétiniennes ralentissent la dégénérescence des photorécepteurs (Pardue et al., 2005 ; Ciavatta et al., 2009)

Becker D, Gary DS, Rosenzweig ES, Grill WM, McDonald JW. Functional electrical stimulation helps replenish progenitor cells in the injured spinal cord of adult rats. Exp Neurol. 2010, 222(2):211-218
Ciavatta VT, Kim M, Wong P, Nickerson JM, Shuler RK Jr, McLean GY, Pardue MT. Retinal expression of Fgf2 in RCS rats with subretinal microphotodiode array. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009, 50(10):4523-4530.
Goldberg JL, Espinosa JS, Xu Y, Davidson N, Kovacs GT, Barres BA. Retinal ganglion cells do not extend axons by default: promotion by neurotrophic signaling and electrical activity. Neuron. 2002, 33(5):689-702.
Leake PA, Hradek GT, Snyder RL. Chronic electrical stimulation by a cochlear implant promotes survival of spiral ganglion neurons after neonatal deafness. J Comp Neurol. 1999, 412(4):543-562.
Nakano T, Ando S, Takata N, Kawada M, Muguruma K, Sekiguchi K, Saito K, Yonemura S, Eiraku M, Sasai Y. Self-formation of optic cups and storable stratified neural retina from human ESCs. Cell Stem Cell. 2012, 10(6):771-785.
Pardue MT, Phillips MJ, Yin H, Sippy BD, Webb-Wood S, Chow AY, Ball SL. Neuroprotective effect of subretinal implants in the RCS rat. Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(2):674-682.
Schwartz SD, Hubschman JP, Heilwell G, Franco-Cardenas V, Pan CK, Ostrick RM, Mickunas E, Gay R, Klimanskaya I, Lanza R. Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report. Lancet. 2012, 379:713-720
Tucker BA, Park IH, Qi SD, Klassen HJ, Jiang C, Yao J, Redenti S, Daley GQ, Young MJ Transplantation of Adult Mouse iPS Cell-Derived Photoreceptor Precursors Restores Retinal Structure and Function in Degenerative Mice) PLoS One. 20116(4)
Valamanesh F, Monnin J, Morand-Villeneuve N, Michel G, Zaher M, Miloudi S, Chemouni D, Jeanny JC, Versaux-Botteri C. Nestin expression in the retina of rats with inherited retinal degeneration. Exp Eye Res. 2013 May;110:26-34.

COMPTE RENDU de  l’ASSEMBLEE GENERALE du Mardi 18 Juin 2013 


Présents : André ABOUT, Suzanne ABOUT, Frédéric AZAN,  Francine BEHAR-COHEN, Marianne BERDUGO, Jean-Antoine BERNARD, Claudine BOTTERI, Jean-Louis BOURGES, Thérèse BUCCINO-RANJIT, Samuel CHALIFOUR,  Yves COURTOIS, Yves DEDIEU, Chantal DEDIEU, Patrick DESNOS, Françoise HIRZEL, Jean Claude JEANNY, Anne Marie JOURDAN, Ariel de KOZAK, Yvonne de KOZAK, Brigitte GOLDENBERG-THILLAYE, Michel GOLDENBERG, Patricia LASSIAZ,  Edouard LE PROVOST, Martine PANTALEON-HABERT, Yves PARIS,  Michèle SAVOLDELLI, Gloria VILLALPANDO, Pierre WATRIN, Marina YEFIMOVA, Min ZHAO.

Membres du Conseil d’administration Excusés : Laurence GUITON, Colette JEANNY, Alicia TORRIGLIA.

Membres du Conseil d’administration Absents : Dominique CHAUVAUD.

Nombre de procurations reçues  (membres adhérents) : 63

Accueil des participants
L’assemblée générale s’est tenue à l’Hôtel-Dieu, Le Président, Jean-Antoine BERNARD déclare ouverte qui se déroule  selon l’ordre du jour envoyé le 27 mai.

Rapport moral
Le président  présente le rapport moral de l’association.
– Le « CRO-Tous Unis pour la vision » compte  38 nouveaux adhérents en 2012. 179 adhérents sont à jour de leur cotisation en 2012.
– Le « concert pour la vue » du 12 décembre 2012 à Saint Sulpice a été un succès. Les dons récoltés s’élèvent à 4000 €, mais outre le résultat financier cet événement a permis de promouvoir le Centre de Recherche d’Ophtalmologie. Le Président salue le travail de Brigitte Goldenberg et d’Anne Marie Jourdan ; en charge de l’organisation de l’événement.
– La question du renouvellement de ce type d’action est posée : c’est une valorisation d’image pour  l’association  mais compte tenu de l’impact assez faible en termes de dons et du travail à fournir en amont, le jeu en vaut-il la chandelle ?
– Anne Marie Jourdan suggère d’organiser si possible des événements de ce type 2 fois par an, au printemps et en automne/hiver  La cour de l’Hôtel-Dieu et le jardin du Centre de Recherche des Cordeliers siège  du laboratoire de Recherche associé au CRO, sont évoqués. Le Dr J.A. Bernard rappelle que, malgré la notoriété du Pr Pouliquen, l’organisation de ces concerts était d’un faible rapport. Le Pr Francine Behar-Cohen suggère de prévoir peut être une  soirée de Gala à thème, en trouvant des sponsors, afin de générer des dons plus importants. Elle soulève cependant le travail de préparation important qu’une telle organisation implique. 
– Aujourd’hui les donateurs sont sollicités par un grand nombre d’associations et le contexte de crise est aussi un frein. D’où l’idée de trouver un parrain pour permettre au CRO d’accroître sa notoriété comme d’autres associations (Rétina France, FRM). 
– Patrick Desnos suggère la réalisation d’une affiche remise au groupe Audiens, qui fait chaque année un don important à une association. Il suggère également que FBC intervienne lors d’émissions médicales à la radio, mais elle indique être déjà très sollicitée et reconnaît la difficulté de l’exercice et le temps qu’il faudrait y consacrer. A.M. Jourdan se propose de l’aider dans cet exercice.
– J.A.Bernard propose d’informer via le site internet de la fermeture future de l’Hôtel-Dieu et le changement d’adresse du siège social du CRO au Centre de Recherche des Cordeliers par ailleurs très bien référencé au niveau national pour la qualité de la recherche menée. En effet, il est évalué comme « incontournable » (évaluation A.E.R.E.S. 2013).
– Remerciements aux bénévoles de l’association :
• pour la réalisation du bulletin annuel, source majeure de dons : Monsieur Chigot grâce à qui le bulletin à été imprimé cette année en 800 exemplaires à titre grâcieux dans une école d’imprimerie par lui sollicitée. Maurice Boivin à l’origine de ce bulletin, et Patrick Desnos dont l’investissement est précieux pour  la mise en page et le suivi de l’impression. 
• pour la gestion du site assurée par S. Chalifour.
• pour le bilan financier assuré  depuis cette année par  Mme Françoise Hirzel, et  Michel Goldenberg pour la gestion de la trésorerie et des finances.
• pour la lourde charge du secrétariat général assurée par Brigitte Goldenberg-Thillaye.
• pour le concours précieux d’autres bénévoles, dont Ariel de Kozak.
Le rapport moral du Président est voté à l’unanimité.

Remise du Prix « Yves Pouliquen » 2013 
Il est décerné à Gloria Villalpando présente.
Il est suggéré de donner un caractère plus "officiel" à cette remise de prix. L’an prochain  celle-ci  pourrait avoir lieu au Centre de Recherche des Cordeliers en profitant de la beauté du site et du jardin.  La présence d’une personnalité médiatique pour valoriser les évènements mis en place par le CRO est à nouveau évoquée. Celle-ci devrait être sensibilisée aux problèmes liés à la vision  Francine Behar-Cohen suggère d’organiser une visite du laboratoire à cette occasion.

Approbation du compte-rendu de l’assemblée générale du 5 juin 2012.
Joint à la convocation de cette assemblée générale, 
Il est approuvé à l’unanimité.
Il est rappelé que les membres doivent être à jour de leur cotisation pour pouvoir voter.

Rapport de gestion sur  les activités et les comptes de l’association  durant l’exercice clos le 31 décembre 2012.
La Trésorière F. Behar-Cohen reprend brièvement les grandes lignes du rapport remis à tous les participants. Il est relevé que le C.R.O. n’a reçu ni legs, ni donation durant l’exercice écoulé.
Ce rapport est approuvé à l’unanimité.

Présentation du budget prévisionnel 2013
Proposition d’achat d ‘appareils destinés à la recherche :
Un MicroChemi : appareil permettant la quantification de protéines, système de capture et d’analyse pour luminescence (Western Blot). Un appareil de démonstration est proposé à 9700 € par la Société Berthold France, avec logiciels et formation.
Un Micron 3, pour l’OCT couplé à l’ERG, chez la souris. Ce système d’exploration pré-clinique, coûte  180 000 €. Sous réserve de l’acceptation d’une partie du financement par des crédits ANR, le CRO serait amené à financer le complément soit 100 000 €. Le prélèvement de cette somme à affecter en fonds dédiés, est proposé  et adopté à l’unanimité. Si le CRO renonce à cette acquisition, les fonds resteront bloqués jusqu’à nouvelle affectation décidée lors de la prochaine AG.
Toutes ces propositions sont acceptées à l’unanimité.

Présentation du Conseil d’administration 2013
Madame Laurence Guiton a présenté sa démission par courrier.
Il a été procédé à l’élection d’un nouveau membre au conseil d’administration : Madame Anne–Marie Jourdan. Sa candidature est approuvée par vote, à l’unanimité.
Tous les autres membres du Conseil d’administration renouvellent leur candidature. Ils sont élus à l’unanimité.

Le Président Jean-Antoine Bernard suggère que les membres ni à jour de leur cotisation, ni présents lors des assemblées générales, pendant une période de 4 ans, soient radiés.
 Toutes ces propositions sont votées à l’unanimité.

Statuts
Les nouveaux statuts approuvées et votés lors de l’assemblée générale de mars 2010, n’ont jamais pu être signés par le Président Chetochine, celui–ci étant hospitalisé, puis décédé. Le siège social du « CRO-Tous Unis pour la Vision » sera modifié et transféré  au Centre de Recherche des Cordeliers, 15 rue de l’Ecole de  Médecine 75270 PARIS Cedex 06.
Vote approuvé à l’unanimité.

Présentation scientifique par Marina Yefimova – Lauréate du « Prix Yves Pouliquen » 2012
Marina Yefimova présentée par Yves Courtois remercie chaleureusement le CRO de l’avoir aidée dans son parcours de recherche et présente ses travaux  
Recherche sur les mécanismes biologiques qui participent au fonctionnement de la rétine : rôle des protéines qui régulent la présence de fer.

Evolution  du site du « CRO- Tous Unis pour la vision » : www.pourlavison.org
Samuel Chalifour, présente les chiffres de fréquentation du site, en légère baisse en 2013. 300 visites dans l’année, de 5mn en moyenne. Outre la France, les internautes sont en Belgique, au Canada, en Russie. Il est évoqué la possibilité de proposer une version anglaise.
Le Président Jean-Antoine Bernard, rappelle que ce site a une vocation grand public dont la première est de susciter des dons.
Francine Behar Cohen suggère de mettre en place des rubriques en fonction du public : professionnel, donateur, visiteur, pour un accès plus personnalisé. Des liens plus nombreux pourraient être proposés, en rapport avec l’innovation thérapeutique, la rétine (sujet de recherche mis en avant par le CRO  a 80% axé sur la rétine).
Augmenter le nombre de liens avec : FRM, CNAM, SFO, le site de l’Hôtel-Dieu : ophtalmologie-paris.org (proposition de Jean-Louis Bourges).
Proposition de créer un compte sur Facebook, de faire une vidéo sur les activités du laboratoire de recherche, avec des interviews. 

Perspectives-propositions
Évoquées  précédemment au cours du déroulement de l’AG.

Questions diverses
Le Président Jean-Antoine Bernard remercie l’assemblée.

L‘ordre du jour étant épuisé, Le Président  déclare la séance close 

Suite de l’article d’Alicia Torriglia

Les endonucléases sont des enzymes qui coupent l’ADN. Si l’activité endonucléase est très importante dans une cellule, les systèmes de réparation de l’ADN ne peuvent plus réparer et elle se retrouve avec un génome très abîmé ce qui la fait mourir.
Cette découverte a été très intéressante car nous avons montré, pour la première fois, qu’une protéine qui protège la cellule peut, à l’image de Judas ou d’un cheval de Troie, se transformer en son pire ennemie, l’outil de sa destruction.
A l’heure actuelle on s’aperçoit que cette propriété, antimort dans certaines circonstances, pro-mort dans d’autres, est loin d’être une exception. De fait, les études menées par de nombreuses équipes montrent que les protéines qui avaient été considérées promort par excellence ont aussi une fonction importante pendant la vie de la cellule. Ceci a pris une telle ampleur qu’il est actuellement considéré, par la communauté scientifique, que si une protéine pro-mort n’a pas une fonction connue dans la survie des cellules c’est juste parce qu’on n’a pas encore été capables de trouver cette fonction.
On pourrait légitimement se demander si toucher aux molécules qui participent à la mort d’une cellule peut effectivement affecter leur destin. Nous avons étudié ceci en utilisant un modèle de dégénérescence rétinienne artificiel, la dégénérescence induite par la lumière (figure 2).
Nous avons montré que la mort des photorécepteurs qui se produit dans ce modèle expérimental passe par la voie que nous avons décrite précédemment. Nous avons donc inhibé cette voie. Pour ceci nous avons injecté dans les yeux de rats un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’anti-protéase en endonucléase.

Cette injection nous a permis de protéger les photorécepteurs comme on le voit sur la (figure 3).
Ces résultats sont très encourageants car ils suggèrent que l’idée de base est à même de fonctionner. C’est une bonne nouvelle. À un détail près.
Cette approche ne peut pas être appliquée partout mais seulement dans les cas où c’est cette voie de la mort cellulaire qui s’active.
Ceci nous ramène à la notion initiale. Pour avoir une action sur la mort des cellules, pour les protéger, il faut connaître les mécanismes de mort dans la pathologie que nous voulons traiter.
Nous espérons, dans les prochaines années, pouvoir développer cette approche. Nous devons pour cela caractériser les types de mort cellulaire dans différentes pathologies rétiniennes, puis imaginer des moyens de les contrôler.
Nous devons aussi développer la recherche fondamentale sur ce sujet. En effet, rien ne nous laisse penser que toutes les voies de la mort cellulaire ont été, à ce jour, caractérisées.

LEXIQUE :
• Apoptose : l’apoptose est la mort cellulaire programmée. L’apoptose désigne l’ensemble des mécanismes survenant au sein de la cellule et aboutissant à la mort de celle-ci physiologiquement c’est-à-dire normalement et ceci après que la cellule ait reçu un message entre autres d’interleukines ou après un contact avec des cellules tueuses.
• Endogène : terme ou adjectif désignant ce qui se produit dans un organisme ou qui émane de celui-ci (qui provient du dedans, qui prend naissance à l’intérieur) par opposition à ce qui est exogène.
• Intégrine : récepteur situé sur une membrane cellulaire.
• Interleukine : substance fabriquée par l’organisme, ayant des propriétés antivirales et anticancéreuses susceptibles de s’adapter au fonctionnement immunitaire (système permettant à une personne de se défendre).
• Mécanisme anti-oxydant : substance qui diminue l’oxydation et qui protège l’organisme contre les dommages causés par les radicaux libres.
• Néoangiogénèse : processus décrivant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) à partir de vaisseaux préexistants.
• Normoxie : état du corps pour lequel le dioxygène (O2) en concentration normale dans le sang permet une activité normale.
• Péricyte : cellule qui possède de longs prolongements cytoplasmiques, localisée sur la lame basale des tubes endothéliaux des vaisseaux, qu’elle entoure par ses prolongements.
• Stress nitrosant : modifications de la structure chimique des molécules par les espèces réactives de l’azote.

Le glaucome

Définition
Le glaucome est une atteinte progressive du nerf optique, caractérisée par une accélération de la perte physiologique des cellules ganglionnaires rétiniennes. Cette perte se manifeste sur le plan anatomique par une diminution de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes et par une excavation de la tête du nerf optique (Figure 1).

Figure 1 : Examen de la tête du nerf optique : une papille normale (A) et une papille glaucomateuse excavée (B) (Lachkar Y, Sellem E. La papille glaucomateuse en pratique : Laboratoire Chauvin Bausch & Lomb 2004).

L’atteinte fonctionnelle arrive ultérieurement et consiste en une réduction progressive du champ visuel périphérique (Figure 2) pour aboutir à une cécité irréversible au stade terminal.

Figure 2 : Atteinte du champ visuel et conséquences dans la vie quotidienne. (A) Champ visuel normal. (B) Atteinte du champ visuel périphérique avec incapacité de voir la piétonne traverser la rue.

Diagnostic
Le plus souvent le glaucome est une maladie asymptomatique, en particulier à son début. Il est indolore, en l’absence de poussées aigues, et l’atteinte du champ visuel peut passer inaperçue quand elle est bien périphérique. Aussi, le glaucome peut-il évoluer pendant plusieurs années avant d’être diagnostiqué lors d’un simple examen de routine chez l’ophtalmologiste. La pression intraoculaire élevée (>21 mm Hg), l’excavation du nerf optique et l’atteinte du champ visuel sont les trois éléments sur lesquels se base le diagnostic de cette maladie. La recherche d’antécédents personnels de maladies (telles que l’apnée du sommeil, le syndrome de Raynaud, …) et d’antécédents familiaux de glaucome peut orienter le diagnostic. Certains examens complémentaires peuvent également aider l’ophtalmologiste dans le diagnostic, la classification et le suivi de l’évolution du glaucome : épaisseur cornéenne centrale, examen de l’angle iridocornéen (gonioscopie), biomicroscopie ultrasonore (UBM), mesure de l’excavation du nerf optique (HRT), mesure de l’épaisseur des fibres nerveuses péri-papillaires (OCT)…

Classification
En fonction de son mécanisme physiopathologique initial, le glaucome peut être classé en glaucome à pression normale ou glaucome à pression élevée. Ce dernier est dit secondaire si une étiologie bien définie, oculaire ou systémique, a été incriminée dans l’augmentation de la pression intraoculaire. Il est dit primitif dans le cas contraire, c.-à-d. lorsqu’il est d’origine idiopathique ou lorsque le mécanisme déclenchant initial se situe au niveau de la voie trabéculaire d’élimination de l’humeur aqueuse. D’autre part, le glaucome à pression élevée peut également être classé en fonction du site lésionnel déclencheur, à savoir en glaucome à angle ouvert, glaucome à angle fermé et dysgénésies de l’angle iridocornéen. Cette dernière classification est mieux adaptée pour la prise en charge thérapeutique qui consiste à baisser la pression intraoculaire.

Traitement
Le but du traitement du glaucome est de rétablir une vitesse normale de dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes afin de permettre aux cellules résiduelles d’assurer un capital de vue suffisant pour le reste de la vie du patient (Figure 3).

Figure 3 : Evaluation de la perte fonctionnelle avec le temps afin d’adapter le traitement et la pression intraoculaire cible. D (déficit) = différence entre la perte normale liée à l’âge et la perte liée à la maladie au moment du diagnostic (Guide pour les glaucomes : European Glaucoma Society 2009).

Pour réduire la perte des cellules ganglionnaires, un traitement neuroprotecteur peut être utilisé surtout dans les cas de glaucome à pression normale. Cependant, le seul élément dont l’efficacité a été démontrée est la réduction de la pression intraoculaire pour atteindre une pression cible adaptée à chaque patient. De nombreuses études multicentriques (CNTG study, EMGT study, OHTS, EGPS, CIGTS, AGIS) ont démontré qu’une réduction de la pression intraoculaire diminue le risque de progression du glaucome et le risque d’aggravation de l’atteinte du champ visuel, de même qu’elle pourrait prévenir la survenue de la maladie chez certains patients à risque. Ce traitement hypotonisant est souvent médical par des collyres administrés quotidiennement et de façon continue au niveau des yeux. Dans les cas réfractaires ou de fermeture de l’angle, un recours au laser ou à la chirurgie est parfois nécessaire. De nouvelles modalités thérapeutiques sont actuellement en cours de développement, notamment la technique d’électrotransfert développée par l’équipe du Pr Francine Behar-Cohen, avec une possible application dans le traitement hypotonisant et/ou neuroprotecteur du glaucome. De même qu’une thérapie cellulaire serait très utile à développer dans l’avenir pour remplacer les cellules ganglionnaires perdues et pouvoir récupérer pour la première fois le champ visuel perdu.

Références
Lachkar Y, Sellem E. La papille glaucomateuse en pratique : Laboratoire Chauvin Bausch & Lomb 2004
Guide pour les glaucomes : European Glaucoma Society 2009